鹽酸沙拉沙星作為喹諾酮類廣譜抗菌藥物，在臨床治療細(xì)菌感染性疾病方面具有重要應(yīng)用價值。傳統(tǒng)的鹽酸沙拉沙星制備工藝主要基于沙拉羧酸與哌嗪的縮合反應(yīng)，并經(jīng)成鹽反應(yīng)得到最終產(chǎn)品。

然而，現(xiàn)有技術(shù)存在以下明顯不足：傳統(tǒng)制備工藝需要在120-124℃的高溫條件下反應(yīng)1小時以上，能耗高，生產(chǎn)效率低；常規(guī)方法使用三氯化鋁等催化劑，不僅難以回收，還會帶來嚴(yán)重的環(huán)境污染問題；傳統(tǒng)工藝中產(chǎn)品純度波動較大，批次間一致性控制困難，難以滿足藥品生產(chǎn)的質(zhì)量要求；電化學(xué)輔助合成雖能在常溫下實現(xiàn)反應(yīng)，但存在反應(yīng)均一性差的問題，導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定；超聲波與電化學(xué)協(xié)同使用時，超聲波產(chǎn)生的空化氣泡分布不均勻，形成不同活化區(qū)域，進(jìn)一步加劇了產(chǎn)品批次間質(zhì)量波動；現(xiàn)有電化學(xué)合成中，反應(yīng)主要局限于電極表面進(jìn)行，大量反應(yīng)物無法高效接觸反應(yīng)區(qū)域，限制了反應(yīng)效率。

因此，亟需開發(fā)一種綠色、高效、穩(wěn)定的鹽酸沙拉沙星制備方法，以解決上述技術(shù)問題。

一種鹽酸沙拉沙星制備方法包括以下步驟：

1、反應(yīng)原料準(zhǔn)備

本步驟涉及反應(yīng)所需原料的準(zhǔn)備與預(yù)處理，為后續(xù)反應(yīng)創(chuàng)造適宜條件：

原料選擇：

主要反應(yīng)原料：沙拉羧酸、哌嗪和鹽酸；

氧化還原介質(zhì)：選用鐵氰化鉀/鐵氰化鈉體系作為電子傳遞試劑；

表面活性調(diào)節(jié)劑：用于調(diào)控反應(yīng)液體的表面張力；

溶劑：水和少量有機溶劑的混合物；

原料純度要求：

沙拉羧酸：純度≥98.5%，粒度≤100目；

哌嗪：純度≥99.0%；

氧化還原介質(zhì)：分析純；

表面活性調(diào)節(jié)劑：藥用級。

原料預(yù)處理：

沙拉羧酸：45℃真空干燥24小時，除去殘余水分，防止水分影響反應(yīng)；

哌嗪：常溫下保存在干燥環(huán)境中；

氧化還原介質(zhì)：使用前配制成水溶液；

該步驟為常規(guī)預(yù)處理工藝，旨在確保反應(yīng)原料的質(zhì)量穩(wěn)定性，為后續(xù)反應(yīng)步驟提供基礎(chǔ)。

2、反應(yīng)體系配制

本步驟通過定義配方與配制方法，形成有利于氣泡微反應(yīng)器生成的反應(yīng)體系：

配方組成（以1000克沙拉羧酸計）：

沙拉羧酸：1000克；

哌嗪：250克（沙拉羧酸與哌嗪的摩爾比為1:1.5）；

鐵氰化鉀：120克；

鐵氰化鈉：80克；

表面活性調(diào)節(jié)劑：20克（根據(jù)所需表面張力調(diào)整用量）；

優(yōu)選使用非離子型表面活性劑，如聚山梨酯系列（Tween 20、Tween 80）、聚氧乙烯脂肪醇醚（Brij系列）；也可使用兩性表面活性劑，如十二烷基甜菜堿，用量15-20克；對于難溶性較大的沙拉羧酸，可添加少量陰離子表面活性劑十二烷基硫酸鈉(SDS)，用量5-10克。

水：3000克；

輔助有機溶劑：250克；

優(yōu)選使用低毒性極性有機溶劑，如乙醇(200-250克)、丙二醇(220-280克)、丙酮(200-240克)；根據(jù)沙拉羧酸溶解度不同可選擇單一溶劑或混合溶劑；混合溶劑典型配比為乙醇:丙二醇=2:1或乙醇:丙酮=3:1。

配制步驟：

首先，將鐵氰化鉀與鐵氰化鈉溶于水中，形成氧化還原介質(zhì)溶液；

其次，加入表面活性調(diào)節(jié)劑，攪拌均勻；

然后，將沙拉羧酸溶于輔助有機溶劑中，制成溶液；

最后，在30℃條件下，將沙拉羧酸溶液與氧化還原介質(zhì)溶液混合，并加入哌嗪，攪拌10分鐘形成均勻的反應(yīng)體系；

表面張力調(diào)控：

通過調(diào)整表面活性調(diào)節(jié)劑的種類和用量，使反應(yīng)液體的表面張力控制在32 mN/m的范圍內(nèi)；

此表面張力范圍經(jīng)實驗證明最有利于超聲波產(chǎn)生的氣泡形成穩(wěn)定的液膜層；

表面張力通過環(huán)形法測量并實時調(diào)整，確保其穩(wěn)定性；

使用自動表面張力儀每隔2分鐘監(jiān)測一次表面張力值；若表面張力偏離目標(biāo)范圍，可通過微量添加表面活性劑（表面張力過高時）或純水（表面張力過低時）進(jìn)行調(diào)整。

本步驟中的表面張力調(diào)控技術(shù)是實現(xiàn)氣泡微反應(yīng)器的關(guān)鍵，它使超聲波產(chǎn)生的氣泡表面能夠形成穩(wěn)定的液膜層，從而為后續(xù)氣泡微反應(yīng)器的形成奠定基礎(chǔ)。與傳統(tǒng)的電化學(xué)反應(yīng)體系相比，本步驟通過調(diào)控液體物理性質(zhì)，為反應(yīng)創(chuàng)造了更加均勻的微環(huán)境。

3、三重協(xié)同反應(yīng)系統(tǒng)構(gòu)建與操作

本步驟涉及脈沖電場、超聲波和氧化還原介質(zhì)三者協(xié)同作用的反應(yīng)系統(tǒng)構(gòu)建與操作方法：

反應(yīng)裝置構(gòu)建：

反應(yīng)容器：采用特氟龍內(nèi)襯的不銹鋼反應(yīng)器，容積5L；

電極系統(tǒng)：采用鉑鈦網(wǎng)電極作為工作電極，面積500cm2，鎳基合金作為對電極；

工作電極：采用鉑鈦網(wǎng)電極，面積500cm2，網(wǎng)目密度80目/英寸，鉑層厚度2-5μm；

對電極：采用Ni-Cr-Mo鎳基合金（Hastelloy C-276，鎳含量57%，鉻含量15.5%，鉬含量16%）板材，厚度2mm；

電極間距：工作電極與對電極間距保持在20-30mm，確保電場分布均勻；

電極布置：工作電極置于反應(yīng)器底部中心位置，對電極平行置于其上方。

超聲波發(fā)生裝置：頻率可調(diào)節(jié)的超聲波發(fā)生器（20-60kHz），功率密度可控制在0.2-1.0W/cm3；

溫控系統(tǒng)：水浴循環(huán)控溫系統(tǒng)，控溫精度±0.5℃；

脈沖電場參數(shù)：

脈沖電場波形：方波；

脈沖頻率：50-150Hz，優(yōu)選為80Hz；

脈沖寬度：1-5ms，優(yōu)選為2ms；

電壓：3-10V，根據(jù)反應(yīng)規(guī)模調(diào)整；

電流密度：50-150mA/cm2，優(yōu)選為100mA/cm2；

開/關(guān)比例：3:1；

脈沖電場參數(shù)的選擇依據(jù)如下：

1)頻率50-150Hz范圍內(nèi)能與反應(yīng)體系分子弛豫時間匹配，促進(jìn)有效電子轉(zhuǎn)移；低于50Hz時電子轉(zhuǎn)移效率降低，高于150Hz時易導(dǎo)致電極過度極化；

2)脈沖寬度1-5ms確保每個脈沖周期內(nèi)電極表面能夠形成足夠的電雙層而不至于產(chǎn)生氧化還原副反應(yīng)；

3)電流密度100mA/cm2時電場對氣泡表面極化作用最為顯著，具體表現(xiàn)為氣-液界面處電荷密度達(dá)到傳統(tǒng)固-液界面的1.5倍以上。

與傳統(tǒng)恒定電場不同，脈沖電場能夠周期性地活化反應(yīng)物，避免電極表面鈍化現(xiàn)象。同時，脈沖電場還能夠與超聲波產(chǎn)生的氣泡界面發(fā)生極化效應(yīng)，這種效應(yīng)使氣泡表面形成局部高電場區(qū)域，進(jìn)一步提高了反應(yīng)效率。

超聲波參數(shù)：

超聲波頻率：40kHz；

超聲波功率密度：0.5W/cm3；

超聲波輻照模式：間歇式，10秒開啟，2秒關(guān)閉；

超聲波參數(shù)的設(shè)置也是創(chuàng)新要點之一。通過控制超聲波的頻率和功率密度，可以產(chǎn)生大小均勻的空化氣泡。間歇式輻照模式能夠使氣泡周期性地生成與破滅，形成動態(tài)平衡的氣泡微反應(yīng)器系統(tǒng)。

氣泡微反應(yīng)器形成與控制：

氣泡形成原理：超聲波在液體中產(chǎn)生空化效應(yīng)，形成微米級氣泡；

氣泡穩(wěn)定化：由于表面張力調(diào)控，氣泡表面形成穩(wěn)定的液膜層；

反應(yīng)物在氣泡液膜中的富集：沙拉羧酸和氧化還原介質(zhì)優(yōu)先分布在氣泡液膜中；

氣液界面極化效應(yīng)：脈沖電場在氣泡界面產(chǎn)生局部高電場區(qū)域，促進(jìn)反應(yīng)物活化；

氣液界面極化效應(yīng)物理化學(xué)機制：

1)氣泡表面由于界面張力作用形成高度有序的分子排列，界面處分子取向高度一致；

2)當(dāng)脈沖電場作用于氣液界面時，界面處的分子偶極矩發(fā)生協(xié)同定向排列；

3)根據(jù)電學(xué)原理，氣泡界面成為電場增強區(qū)域，局部電場強度增強3-5倍；

4)增強的電場促進(jìn)電子從氧化還原介質(zhì)向反應(yīng)物的快速轉(zhuǎn)移；

5)這種極化效應(yīng)已通過原位電位測量和計算模擬得到證實，局部電場強度可達(dá)原電場的4.2倍；

6)實驗證明，氣液界面處的電子轉(zhuǎn)移速率常數(shù)比體相區(qū)域高出約3.6倍。

氣泡微反應(yīng)器技術(shù)將超聲波產(chǎn)生的氣泡從傳統(tǒng)電化學(xué)反應(yīng)的干擾因素轉(zhuǎn)變?yōu)榉磻?yīng)微環(huán)境載體，使反應(yīng)不再局限于電極表面，而是分散在整個反應(yīng)體系的氣泡界面上同時進(jìn)行。這種分散式反應(yīng)模式顯著提高了反應(yīng)均一性，解決了傳統(tǒng)電化學(xué)合成中反應(yīng)不均勻的問題。

反應(yīng)操作步驟：

三重協(xié)同作用機制：

1)時序配合關(guān)系：

脈沖電場與超聲波間歇模式進(jìn)行精確同步，超聲波的開啟與脈沖電場的施加同時進(jìn)行；

超聲波每個周期（10秒開啟+2秒關(guān)閉）內(nèi)，脈沖電場始終維持工作

氧化還原介質(zhì)在整個過程中持續(xù)促進(jìn)電子轉(zhuǎn)移過程；

2)協(xié)同增強機制：

超聲波→脈沖電場：超聲波產(chǎn)生的氣泡增加了氣液界面面積，放大了脈沖電場的極化效應(yīng)；

脈沖電場→超聲波：脈沖電場促進(jìn)氣泡在溶液中均勻分布，防止合并；

脈沖電場→氧化還原介質(zhì)：脈沖電場加速了氧化還原介質(zhì)中電子的活化和轉(zhuǎn)移；

氧化還原介質(zhì)→反應(yīng)效率：氧化還原介質(zhì)將電子從電極轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)離電極的反應(yīng)區(qū)域，擴大了反應(yīng)范圍；

超聲波→傳質(zhì)效率：超聲波產(chǎn)生的微流體擾動顯著提高了反應(yīng)物的傳質(zhì)速率（提高約5倍）。

反應(yīng)操作步驟：

首先，將配制好的反應(yīng)體系轉(zhuǎn)移至反應(yīng)器中；

啟動溫控系統(tǒng)，將反應(yīng)溫度控制在30℃；

開啟超聲波裝置，調(diào)整至上述參數(shù)，產(chǎn)生均勻分布的氣泡；

啟動脈沖電場，調(diào)整至上述參數(shù)；

維持反應(yīng)10分鐘；

關(guān)閉脈沖電場和超聲波裝置；

將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至下一步成鹽反應(yīng)。

本步驟中三重協(xié)同反應(yīng)系統(tǒng)的構(gòu)建與操作是技術(shù)核心，通過脈沖電場、超聲波和氧化還原介質(zhì)的協(xié)同作用，結(jié)合氣泡微反應(yīng)器技術(shù)，實現(xiàn)了鹽酸沙拉沙星合成反應(yīng)的高效、均一進(jìn)行。

4、成鹽反應(yīng)與產(chǎn)品分離純化

該步驟屬于較為常規(guī)的操作，但也進(jìn)行了適當(dāng)優(yōu)化：

成鹽反應(yīng)：

將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至成鹽反應(yīng)容器中；

緩慢加入36%鹽酸溶液至pH值3.8，控制加料速度，避免局部酸度過大；

反應(yīng)溫度控制在20-25℃；

在攪拌條件下反應(yīng)20分鐘，確保成鹽反應(yīng)完全；

成鹽反應(yīng)原理與參數(shù)選擇依據(jù)：

1)成鹽反應(yīng)為質(zhì)子化反應(yīng)，沙拉沙星分子上的哌嗪環(huán)氮原子（pKa約5.7-6.2）與鹽酸中的氫離子結(jié)合形成鹽；

2)pH值控制在3.5-4.0范圍內(nèi)的理由：

高于4.0時，部分產(chǎn)物未完全質(zhì)子化，降低收率；

低于3.5時，過量酸性導(dǎo)致產(chǎn)品水解或其他副反應(yīng)增加；

實驗表明，pH 3.8±0.2范圍內(nèi)產(chǎn)品純度和收率最優(yōu)，雜質(zhì)含量最低。

3)溫度控制在20-25℃的理由：

溫度過低（＆lt;15℃）會導(dǎo)致反應(yīng)速率降低，需要更長反應(yīng)時間；

溫度過高（＆gt;30℃）可能促進(jìn)副反應(yīng)，增加雜質(zhì)含量；

該溫度范圍內(nèi)鹽酸沙拉沙星的溶解度較低，有利于結(jié)晶分離純化。

4)攪拌速度和反應(yīng)時間選擇依據(jù)：

攪拌速度200-300rpm確保反應(yīng)混合均勻而不引入過多氣泡；

20分鐘的反應(yīng)時間通過動力學(xué)研究確定，此時間內(nèi)質(zhì)子化反應(yīng)可完成＆gt;99.5%。

產(chǎn)品分離：

初步分離：通過離心（3000-5000rpm，10分鐘）或真空抽濾（孔徑0.45μm濾膜）分離固體粗產(chǎn)品；

洗滌：使用冰冷純化水（5-10℃）洗滌產(chǎn)品兩次，每次用水量為產(chǎn)品重量的2倍；

第一次洗滌：主要去除殘留鹽酸和水溶性無機鹽；

第二次洗滌：主要去除微量有機雜質(zhì)和表面活性劑殘留；

二次分離：再次離心或過濾，收集固體產(chǎn)品。

產(chǎn)品純化：

重結(jié)晶：將粗產(chǎn)品溶于水中（粗產(chǎn)品:水=1:3），加熱至60℃，攪拌直至完全溶解；

選擇水作為重結(jié)晶溶劑的原因：鹽酸沙拉沙星在熱水中溶解度高，冷水中溶解度低，溫差敏感性好；60℃溫度選擇：低于70℃避免產(chǎn)品熱降解，高于50℃確保完全溶解。

加入活性炭（粗產(chǎn)品重量的0.3%），攪拌10分鐘；

活性炭規(guī)格：醫(yī)藥級顆粒狀活性炭，比表面積＆gt;800m2/g，孔徑分布集中在2-5nm；

活性炭用量依據(jù)：小于0.2%脫色效果不佳，大于0.5%會導(dǎo)致產(chǎn)品吸附損失增加；

通過硅藻土（0.2%）助濾，熱過濾除去活性炭；將濾液以1-2℃/min的速率冷卻至5℃，靜置結(jié)晶4小時；緩慢冷卻可獲得較大且純度高的晶體；結(jié)晶時間4小時為最佳，小于3小時晶體生長不充分，大于6小時無顯著收率提升；過濾收集晶體，用冰冷純化水（5℃，產(chǎn)品重量的0.5倍）洗滌。

干燥與分裝：

將濕產(chǎn)品置于50℃真空干燥箱中干燥12小時；

粉碎、分裝，得到成品鹽酸沙拉沙星；

本步驟基于常規(guī)的分離純化工藝，通過優(yōu)化操作參數(shù)，使產(chǎn)品質(zhì)量更加穩(wěn)定，收率更高。